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1.1  數(shù)據(jù)收集

數(shù)據(jù)來源：收集我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)2018年1月至2021年12月完成的以健康受試者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)（包括BE預(yù)試驗(yàn)和正式試驗(yàn)）中招募的受試者的篩選文件，主要信息包括受試者人口學(xué)特點(diǎn)、篩選結(jié)果和篩選失敗的原因。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批件號(hào)為科研倫審2022（34）號(hào)］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書；參與的臨床試驗(yàn)方案遵循相同的設(shè)計(jì)（單劑量、隨機(jī)、雙向、交叉）；參與的臨床試驗(yàn)方案中的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)符合藥品監(jiān)督管理部門所定義的健康受試者通用標(biāo)準(zhǔn)；參與的臨床試驗(yàn)在實(shí)施前均得到獨(dú)立的倫理委員會(huì)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書后未參與篩選的受試者。

1.2  健康受試者篩選的通用標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)健康受試者簽署知情同意書時(shí)即視為已被招募，如果符合試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)并納入研究，視為篩選成功；反之，則視為篩選失敗。

根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門要求，BE試驗(yàn)依據(jù)《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則》對(duì)健康受試者進(jìn)行管理。為確保納入臨床試驗(yàn)具有同質(zhì)性，本研究中要求試驗(yàn)方案中的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)符合健康受試者的通用標(biāo)準(zhǔn)，即不以治療獲益為目的參加臨床試驗(yàn)，健康狀況良好、無與研究藥物相關(guān)疾病的受試者。本研究中，納入的臨床試驗(yàn)的健康受試者通用標(biāo)準(zhǔn)包括以下6項(xiàng)。1）年齡為18～45歲，男女均可；2）男性受試者的體質(zhì)量≥50.0kg，女性受試者的體質(zhì)量≥45.0kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為19～26kg/m2；3）篩選時(shí)各項(xiàng)檢查（包括生命體征、體格檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸片、腹部彩超等）結(jié)果無異常或有異常但經(jīng)研究者判斷無臨床意義［生命體征參考值范圍為收縮壓90～140mmHg（1mmHg=0.133kPa），舒張壓60～90mmHg，脈搏50～100次/分，體溫36.0～37.2℃］；4）受試者無心血管、肝臟、腎臟、血液和淋巴、內(nèi)分泌、免疫、精神、神經(jīng)、胃腸道、呼吸系統(tǒng)等慢性疾病史或嚴(yán)重疾病史，總體健康狀況良好；5）受試者及其伴侶在試驗(yàn)期間、研究結(jié)束后3個(gè)月無妊娠計(jì)劃，且自愿采取有效避孕措施；6）受試者能與研究者良好溝通。

2.1  篩選失敗原因構(gòu)成

共納入899名受試者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分別來自20項(xiàng)以健康受試者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)，受試者平均年齡為25.71歲，男女性別比為2.37∶1；篩選失敗491名，SFR為54.62%。其中，16名、2名、1名健康受試者分別同時(shí)滿足2項(xiàng)、3項(xiàng)、4項(xiàng)篩選失敗原因，故篩選失敗原因共計(jì)514例次。篩選失敗原因主要為實(shí)驗(yàn)室檢查（28.02%），其次為體格檢查（16.54%）、輔助檢查（16.34%）、個(gè)人史（18.29%）和撤回知情同意（10.89%）。詳見表1。

實(shí)驗(yàn)室檢查以血生化異常居多，常見血脂高、尿酸高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、總膽紅素高、膽汁酸高、血肌酐升高、肌酸激酶升高、血糖異常；血常規(guī)常見白細(xì)胞低、血小板低、血紅蛋白異常、空腹血糖偏低；傳染病篩查常見乙型病毒性肝炎表面抗原陽(yáng)性和梅毒抗體陽(yáng)性。體格檢查以BMI和血壓異常為主，其中BMI過高者多于BMI過低者，血壓異常主要為血壓過高。輔助檢查中，心電圖異常多見竇性心動(dòng)過速、左心肥厚、左室高電壓、輕度ST段改變、竇性心動(dòng)過緩、T波改變、房室傳導(dǎo)阻滯；腹部彩超異常多見脂肪肝、膽總管結(jié)石、膽囊結(jié)石、膽囊隆起樣病變等。個(gè)人史篩選失敗主要以近期參加臨床試驗(yàn)史、服藥史、吸煙史和疾病史居多，其中服藥史多見于近期服用中藥、外涂藥膏、感冒藥和胃藥。在撤回知情同意的受試者中，近1/2由于時(shí)間沖突未完成篩選或完成篩選后未入組。

進(jìn)一步分析不同年齡、性別的受試者篩選失敗原因構(gòu)成比發(fā)現(xiàn)，<25歲和25～<30歲的受試者篩選失敗原因主要為實(shí)驗(yàn)室檢查（29.41%和28.97%），其次為個(gè)人史（18.07%和17.24%）和體格檢查（15.97%和18.62%），≥30歲的受試者主要為輔助檢查（25.19%）。男性受試者篩選失敗原因主要為實(shí)驗(yàn)室檢查（29.44%），其次為體格檢查（17.26%）和輔助檢查（17.26%）；女性受試者主要為個(gè)人史（25.83%），其次為實(shí)驗(yàn)室檢查（23.33%）。詳見表3。

3.1 篩選失敗原因的分析與控制

本研究中共納入899名受試者篩選信息，分析發(fā)現(xiàn)，以健康受試者為對(duì)象的SFR為54.62%，該結(jié)果與汪旻暉等的55.04%、易紅紅等的59.12%接近，低于劉龍等的75%、陳元璐等的70.3%。篩選失敗原因以實(shí)驗(yàn)室檢查為首（28.02%），其次為體格檢查、輔助檢查、個(gè)人史和撤回知情同意，與文獻(xiàn)中對(duì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)篩選失敗原因的統(tǒng)計(jì)結(jié)果基本一致。

實(shí)驗(yàn)室檢查作為篩選中的重要步驟，也是篩選失敗的主要原因。對(duì)此，建議在篩選前應(yīng)由主要研究者（PI）和研究醫(yī)師根據(jù)研究藥物特性和Ⅰ期臨床試驗(yàn)特點(diǎn)確定實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)的合理判定范圍，并形成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），以利于篩選出身體健康和基線一致的受試者入組。同時(shí)，在判讀實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果時(shí)需謹(jǐn)慎復(fù)查，除極個(gè)別易受影響的指標(biāo)（如尿常規(guī)、血常規(guī)）經(jīng)研判后可進(jìn)行復(fù)查外，血生化、凝血指標(biāo)等不建議復(fù)查。

體格檢查中的BMI和血壓異常、個(gè)人史中既往3個(gè)月內(nèi)參加過臨床試驗(yàn)、服藥和吸煙也是篩選失敗的主要原因。由于健康受試者參加臨床試驗(yàn)沒有臨床獲益，出于經(jīng)濟(jì)利益考慮的受試者可能隱瞞實(shí)際健康狀況來參加篩選，導(dǎo)致SFR升高，且易造成試驗(yàn)過程中的安全隱患。對(duì)此，建議在招募環(huán)節(jié)進(jìn)行控制。1）招募信息需明確要求，如將BMI計(jì)算公式和BMI正常范圍發(fā)布在招募廣告中，以減少因BMI不合格而造成的篩選失敗；2）建立受試者數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)報(bào)名基本信息進(jìn)行比對(duì)，在報(bào)名階段識(shí)別出不符合基本要求的受試者，篩選結(jié)束后在數(shù)據(jù)庫(kù)中及時(shí)更新篩選失敗原因，如吸煙、飲酒、BMI異常、疾病史等；3）使用全國(guó)志愿者篩查系統(tǒng)進(jìn)行聯(lián)網(wǎng)比對(duì)，避免重復(fù)參選。由于健康受試者多來源于招募公司招募，機(jī)構(gòu)需多方調(diào)研、比對(duì)，選擇科學(xué)、規(guī)范的招募公司合作，以保障招募受試者的質(zhì)量和入組進(jìn)度。

撤回知情同意占篩選失敗原因的10.89%，其中1/2的原因是個(gè)人時(shí)間安排與試驗(yàn)沖突。有研究認(rèn)為，部分受試者撤回知情同意的根本原因是盲目參與、隨同參與，未充分了解試驗(yàn)的目的和意義，沒有足夠時(shí)間思考個(gè)人權(quán)利和義務(wù)。對(duì)此，建議進(jìn)一步加強(qiáng)篩選期對(duì)受試者的告知，有助于降低受試者知情同意撤回的比例，如研究者不僅應(yīng)充分告知試驗(yàn)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)時(shí)間安排、補(bǔ)償金額及發(fā)放形式和時(shí)間，還應(yīng)告知受試者不瞞報(bào)、不保留，在知情同意書上簽字就視為已詳細(xì)了解試驗(yàn)應(yīng)盡的權(quán)利和義務(wù)。

3.2  基于風(fēng)險(xiǎn)因素降低SFR的策略分析

單因素和多因素分析均表明，人口學(xué)特點(diǎn)和試驗(yàn)特點(diǎn)對(duì)篩選結(jié)果有影響，男性、年齡增長(zhǎng)和較少的采血點(diǎn)數(shù)量是篩選失敗的風(fēng)險(xiǎn)因素。

有研究發(fā)現(xiàn)，男性受試者的血脂異常、高尿酸血癥、脂肪肝、高血壓等篩選指標(biāo)的不合格率均高于女性，這可能是由于男性吸煙、飲酒等不健康生活方式更常見，增加了慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)性別對(duì)SFR的影響，目前國(guó)際上對(duì)于BE試驗(yàn)納入受試者的性別比例尚無統(tǒng)一要求。回顧我國(guó)相關(guān)政策，《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》均指出，一般情況選擇男性健康受試者；特殊作用的藥品如婦科用藥應(yīng)說明原因，根據(jù)具體情況選擇。因此，我國(guó)在2016年前的BE試驗(yàn)幾乎全部在男性受試者中完成，包括阿拉曲唑和來曲唑等僅用于女性的藥物。2016年，《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》首次明確指出：“應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例”。但由于入組女性受試者不僅要考慮藥物對(duì)生殖、哺乳和潛在妊娠可能的影響，還要考慮女性生理期和分泌物對(duì)藥物代謝的影響，且女性受試者招募方面亦存在一定困難，故現(xiàn)實(shí)中女性健康受試者比例仍較少。然而，正是由于藥物體內(nèi)過程的性別差異是客觀存在的，在臨床實(shí)踐中更應(yīng)高度重視。適當(dāng)?shù)男詣e比例有助于了解藥物在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的性別差異特點(diǎn)，提高女性用藥的安全性。對(duì)此，建設(shè)BE試驗(yàn)中可適當(dāng)增加女性受試者，并充分溝通藥物對(duì)生殖、哺乳和潛在妊娠可能的影響，囑加強(qiáng)避孕；同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)科普宣傳，減少群眾對(duì)臨床試驗(yàn)的恐懼，樹立正確的認(rèn)識(shí)。

在年齡方面，一般人群的血脂異常、脂肪肝、高血壓發(fā)病率均隨年齡增長(zhǎng)而升高，故年齡增長(zhǎng)亦會(huì)增加篩選失敗的風(fēng)險(xiǎn)。采血點(diǎn)數(shù)量與SFR的相關(guān)性目前無文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)當(dāng)前臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于采血點(diǎn)數(shù)量較多的試驗(yàn)，隨訪日程安排更傾向于以受試者便利為主，如入住、密采時(shí)間安排在周末，出院后的回院采血時(shí)間安排在早晨7：00，對(duì)受試者的工作、學(xué)習(xí)影響較小，更有利于受試者接受試驗(yàn)安排，降低篩選失敗的風(fēng)險(xiǎn)。